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mar 27

Pasos para un nuevo medicamento

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 Pasos para aprobar un nuevo medicamento. Este proceso descrito supongo que es para un medicamento en general,en cuanto a nos atañe,para medicamentos oculares, supongo que al ser de tipo local será mucho menos.
Os lo dejo para que echeis un vistazo, de todas formas me informare bien de cual es la media para aprobar una lágrima artificial nueva o un colirio para ojo seco.
En la práctica de la medicina clínica, la mayoría de las atenciones culmina en la prescripción de un medicamento. Pocas veces uno se detiene a pensar en los pasos que están involucrados en el desarrollo de este fármaco, que una vez fue sólo una molécula, y damos por hecho la existencia de estos comprimidos, inyecciones, cremas, etc. El presente artículo pretende describir el riguroso y arduo proceso que vive esta molécula antes de su uso clínico: en qué consiste el proceso regulatorio que controla la comercialización de estos medicamentos, por qué los necesitamos, qué instituciones son las responsables, cuánto tiempo demora y cuáles son los costos involucrados.
El proceso de investigación y desarrollo es largo y complejo, involucra grandes costos y pocas posibilidades de éxito. De las muchas moléculas identificadas y ensayadas muy pocas llegan a los estantes de las farmacias, siendo desechadas la mayoría en distintas etapas del proceso. La complejidad del proceso es manejada por una diversidad de disciplinas científicas que incluye químicos orgánicos, biólogos moleculares, toxicólogos, médicos, farmacólogos, bioquímicos y científicos de la computación. Todos participan en alguna etapa del proceso, lo que en parte explica los enormes costos involucrados. En promedio, el proceso de estudiar y ensayar una nueva droga dura 12-15 años y significa una inversión cercana a los US$ 600 millones antes que ésta sea aprobada para su comercialización1. ¡Y sólo una de 5.000 drogas que entren a la etapa de ensayos pre-clínicos será aprobada para uso terapéutico!2. La mayoría de las moléculas (90%) son desarrolladas por las grandes casas farmacéuticas internacionales y no por las universidades u otros organismos. En 1999, en los EEUU las compañías farmacéuticas invirtieron US$ 24 mil millones en investigación, 14% más que el año anterior (PhRMA Industry Profile & Annual Survey, 2000).

HISTORIA DE LA REGULACIÓN
DE MEDICAMENTOS NUEVOS

Según las leyes actuales, debe demostrarse la eficacia y seguridad de todos los medicamentos nuevos para poder llegar a ser comercializados. Ninguna droga es absolutamente segura y siempre hay riesgo de alguna reacción adversa, pero si al sopesar los beneficios terapéuticos y los riesgos de complicaciones o efectos adversos, los primeros son mayores, los organismos administradores del manejo de fármacos y alimentos podrán aprobar su uso. La fase moderna de este proceso empezó en 1938 con un decreto de la ley federal de alimentos, drogas y cosméticos que requirió, por primera vez en los EEUU, evidencia de la seguridad de una droga antes de autorizar su comercialización3. Esto se generó a raíz del desastre de la sulfa, que ocurrió en 1937 y causó la muerte a 100 personas por insuficiencia renal al usar dietilenglicol (conocido como anti congelante en los automóviles) como un solvente de sulfanilamida, sin haber realizado primero estudios de toxicidad. En 1962 esta ley fue modificada bajo la enmienda de drogas de Kefauver-Harris, que estableció que el patrocinador tenía que demostrar la seguridad además de la eficacia del medicamento, todo esto a raíz del descubrimiento de efectos teratogénicos de la talidomida al ser usada durante el embarazo. Debido a esta tragedia, se estableció la necesidad legal de realizar estudios más extensos de seguridad, efectuando más ensayos en animales antes de avanzar a la etapa de experimentación humana. Además, se estableció la necesidad de que cada paciente diera su consentimiento a participar mediante una nota en la ficha hospitalaria. Esto fue modificado en 1967, cuando se requirió que los pacientes dieran su consentimiento explícito para participar en estudios. Fue aquí también cuando el organismo controlador estadounidense estableció las regulaciones para autorizar investigación con drogas nuevas (IND) y las solicitudes para la aprobación del uso de drogas nuevas (NDA).

AGENCIAS EVALUADORAS DE DROGAS NUEVAS

Las tres agencias más relevantes que aprueban el uso de drogas para uso humano son: la FDA de EEUU, la EMEA de la Comunidad Económica Europea y el Ministerio de Salud en Japón.
Administradora de Medicinas y Alimentos – (Food and Drug Administration – FDA). Es la agencia encargada de autorizar la comercialización de nuevos medicamentos en Estados Unidos y es la más antigua de las tres agencias. No desarrolla drogas sino que revisa los resultados de los ensayos realizados por los científicos y determina si la droga es suficientemente segura para ser vendida al público, las indicaciones de uso, el contenido del folleto instructivo, dosis, efectos secundarios, advertencias y contraindicaciones. La FDA recién se involucra en el proceso una vez terminados los ensayos pre-clínicos en animales y cuando la droga está lista para ser ensayada en seres humanos. En 1999, la FDA aprobó 83 productos farmacéuticos de los cuales, 35 eran nuevas entidades moleculares (NEM), en un tiempo promedio de 12 meses4. Veinticinco de estas drogas fueron consideradas de prioridad y recibieron un tratamiento acelerado de revisión de sólo 6 meses por ser calificados como un avance terapéutico significativo4.
Agencia europea para la evaluación de productos medicinales (EMEA). La EMEA, con sede en Londres y que empezó a funcionar en 1995, es la agencia de la Comunidad Europea encargada de autorizar productos medicinales para uso humano y veterinario. Para su funcionamiento, depende de la cooperación entre las diferentes autoridades nacionales de los estados miembros, actuando como interfase entre éstos. Este sistema europeo ofrece dos vías para aprobar el uso de productos medicinales: El procedimiento centralizado en que las solicitudes de registro de productos nuevos son dirigidas directamente a la EMEA, la que genera una sola autorización de comercialización válida para toda la Unión Europea dentro de un plazo máximo de 210 días. Este procedimiento es obligatorio para los productos derivados de la biotecnología. La otra alternativa es el procedimiento descentralizado, en que las solicitudes son presentadas a los estados miembros seleccionados por el postulante y el procedimiento opera con un reconocimiento mutuo de autorización de las autoridades nacionales, sin tener que repetir todo el proceso de evaluación. Donde esto no es posible, la EMEA asume el rol de arbitro. En 1999, la EMEA aprobó 41 solicitudes para nuevos productos medicinales y 33 para NEM. Otro rol que tiene la agencia, igual que la FDA, es llevar un registro de las reacciones adversas a medicamentos, ocurridos globalmente y no sólo en Europa. Estas notificaciones han aumentado en los últimos años: en 1997 procesaron 1.812 notificaciones de reacciones no esperadas; en 1998, 4.417 y en 1999, 8.8785.
Instituto de Salud Pública de Chile (ISP). En Chile, el ISP está encargado de velar por la salud de la población nacional, a través de la autorización para la importación, producción y comercialización de productos farmacéuticos. Con estos propósitos, el ISP exige la presentación de los resultados completos de estudios pre-clínicos y clínicos de diseño adecuado y que abarquen todas las fases de la evaluación. Además, requiere de la opinión de un experto que entregue una visión general de los ensayos realizados con el producto6. El tiempo que demora el ISP en efectuar la revisión es generalmente 12-18 meses, pero cuenta con una programa de revisión acelerada para productos destinados a tratar enfermedades carentes de alternativas terapéuticas. Cuenta con revisores internos y una comisión de expertos externos en distintas áreas terapéuticas que, aportando su opinión, participan en el proceso. En el pasado estos estudios han contenido casi exclusivamente datos de pacientes extranjeros y sólo excepcionalmente los pacientes chilenos tenían acceso a estos ensayos. Sin embargo, en los últimos 3 años varios de los estudios presentados al ISP han contenido datos de ensayos locales. Más recientemente, el ISP y el Ministerio de Salud han tomado un rol más activo en la regulación de la ejecución de los ensayos clínicos realizados en el país, a través de una “Normativa Ministerial” nacional, elaborada como guía con la colaboración de la Organización Panamericana de Salud/Organización Mundial de Salud y otros.

ETAPAS DE INVESTIGACIÓN
DE UN PRODUCTO FARMACÉUTICO

A continuación se detalla el modelo exigido por la FDA en EEUU, pero básicamente común para Europa y otros países industrializados.
Investigaciones exploratorias. En el pasado, el descubrimiento de nuevas moléculas tenía mucho de azar, en particular de azar afortunado (serendipity), en que accidentalmente se llegaba al desarrollo o descubrimiento de una molécula nueva activa en el tratamiento de ciertas enfermedades, o que una ya existente tenía otro efecto farmacológico no buscado (ej: clonidina, Regaine®). Hoy en día, el proceso ha cambiado dramáticamente, tanto en la técnica como en la organización. Primero se identifica el objetivo terapéutico y luego se realiza un tamizaje (screening) de miles de sustancias, tratando de seleccionar nuevas drogas para este uso específico. A través de estos tamizajes se pueden evaluar varias decenas de miles de compuestos nuevos por semana, utilizando como herramientas sistemas robóticos y automatizados7. Hoy existen organizaciones dedicadas solamente a esta etapa del proceso, y que manejan bases de datos de millones de compuestos químicos, número en constante expansión. Estas moléculas se logran a través de técnicas como la síntesis química combinatoria de alta velocidad, análisis genómico y un diseño racional de moléculas que incorpora avanzados conocimientos biológicos de receptores celulares y otras estructuras subcelulares. Es aquí, donde se busca estimular, bloquear o modificar esta función del receptor o enzima para llegar a seleccionar la molécula nueva de acción óptima (ej: cimetidina o sumatriptan). Estas moléculas pueden incluso, ser visualizadas y modificadas tridimensionalmente en pantallas computacionales. El conocimiento y manipulación de genomas funcionales permitirá un manejo aún más directo y específico. El primer ejemplo de una droga producida por ingeniería genética, fue la insulina recombinante humana en los años 80. Esto fue seguido por la hormona de crecimiento, vacunas recombinantes y factores estimuladores de colonias, entre otros. En el año 1996 la inversión por parte de la industria farmacéutica en estas áreas de investigación, fue de más de US$ 1.000 millones y ha seguido creciendo7. Otro enfoque es evaluar compuestos naturales producidos por micro organismos o agentes del reino vegetal y determinar sus propiedades farmacológicas, como fue el clásico caso del descubrimiento de la penicilina y otros antibióticos. Una vez identificada la molécula, a través de alguno de estos procesos, se pasa a la siguiente etapa de desarrollo que se conoce como los estudios pre-clínicos.
Estudios Pre-clínicos. Los estudios pre-clínicos se realizan en animales y modelos fisiológicos en el laboratorio, analizando las propiedades físico-químicas y el comportamiento del compuesto in vivo e in vitro. El propósito primario sigue siendo la evaluación de la actividad biológica. En esta etapa, las moléculas se ensayan en dos o más especies de animales, debido a que una droga puede afectarlas en forma diferente. Estos estudios pre-clínicos evalúan un gran rango de parámetros de la molécula, e incluyen estabilidad, niveles plasmáticos, tisulares y propiedades farmacocinéticas. Se realizan estudios de toxicidad aguda y crónica y sobre el efecto en la reproducción y su progenia. Basado en los resultados de esta etapa, se evalúa el desarrollo de formulaciones para estudios clínicos y se proponen evaluaciones farmacológicas más extensas. Estos estudios duran un promedio de 3,5 años para un compuesto exitoso, pero sólo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente etapa, que comprende a los estudios clínicos en seres humanos. Si estos complejos estudios preliminares son prometedores, normalmente el propietario solicita la patente del compuesto. En este momento se decide si se solicita un permiso al FDA (en EEUU) o EMEA (Europa) para desarrollar la droga y comenzar con los estudios en seres humanos, solicitando el correspondiente IND. (Figura 1).

FIGURA 1: Un modelo para la interfase de descubrimiento y desarrollo.

Estudios Clínicos. Estos estudios tienen que ser realizados de acuerdo con las llamadas Buenas Prácticas Clínicas (Good Clinical Practice o GCP en inglés)8, respetando los principios de la Declaración de Helsinki elaborada durante la Asamblea del Congreso Médico Mundial, Helsinki, Finlandia en 1964, y reactualizada periódicamente con el objetivo básico de proteger a los pacientes. Estos principios reconocidos y exigidos por el Congreso Internacional de Armonización (ICH) que permite que estudios realizados en Europa sean válidos para el registro de productos en EEUU o Japón. En general, los estudios clínicos son randomizados (pacientes asignados en forma aleatoria al grupo de tratamiento o al de control), eliminando la posibilidad de sesgo. El diseño doble ciego (donde ni el investigador ni el paciente saben en que grupo están) permite obviar la subjetividad en la evaluación de la respuesta. Frecuentemente existe el análisis interino y periódico de datos, que permite decidir anticipadamente si hay reales beneficios o, más importante, efectos deletéreos de la droga en estudio. Estos análisis se realizan a través de comités multiprofesionales independientes; constituidos por expertos en el tema, con poder de detener el estudio si la evidencia demuestra diferencias sustanciales entre los tratamientos, en cuyo caso, resultaría una falta ética continuarlo.
Otra polémica que ha surgido con los ensayos clínicos, es la participación de mujeres y niños. Generalmente, los niños no están incluidos en los estudios hasta que la droga ha sido evaluada por completo en los adultos (a menos que la droga sea destinada a enfermedades pediátricas). Las mujeres de edad fértil fueron excluidas de participar en estudios clínicos en 1977 por la FDA9. Esto fue eliminado en 1993 y actualmente la FDA estimula a los patrocinadores a incluir mujeres en sus estudios, pero evitando el embarazo mientras participan. Además, ahora se exige la participación de minorías étnicas para semejar la población real (Figura 2).

Estudios clínicos fase I. Denominada farmacología clínica, corresponde a la primera administración de la droga en el ser humano. Las pruebas son realizadas en voluntarios sanos, a través de estudios controlados de farmacocinética y farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o dosis múltiples, en un corto plazo. El número de voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100 y depende de la droga en estudio. El objetivo es determinar el perfil de seguridad, toxicidad y rango de dosis potencialmente eficaz. Generalmente son realizados en hospitales o unidades de investigación especializadas y tienen una duración de 1-2 años. Se establece la dosis máxima tolerada y se empieza a formar un perfil de reacciones adversas comunes. En esta etapa también se definen las rutas de administración (ev, po, im, etc.). Sólo 1 de cada 3 compuestos pasa a la siguiente etapa.
Estudios clínicos fase II. Éstos son los primeros estudios que se llevan a cabo en poblaciones homogéneas y restringidas de pacientes que padecen la enfermedad y requieren entre 100 a 500 sujetos. Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a través de varios parámetros de seguridad. El objetivo de esta etapa es establecer la eficacia, a través de la relación dosis-respuesta, definir la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada y determinar los efectos adversos. Los ensayos son controlados con placebo o con el medicamento comparador de referencia, cuando no es ético usar placebo; son randomizados y doble ciego. Esta fase transcurre en 2 a 5 años y un tercio de las moléculas no la supera, deteniendo ahí su desarrollo.
Estudios clínicos fase III. Los estudios clínicos en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y emplean investigadores menos especializados una población más general y son de más larga duración. Básicamente la efectividad del fármaco ha sido establecida en los estudios anteriores y los de ahora están diseñados para recolectar evidencia adicional sobre efectividad en indicaciones específicas y con una definición más precisa de los efectos adversos relacionados a la droga. Se hacen estudios comparativos con un medicamento estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no hay) e implican la medición de múltiples variables y resultados. Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes de elección más heterogénea, para tratar de semejar la población real que utilizará el fármaco y duran 2 a 4 años. Con estos ensayos la compañía podrá disponer de la base para la información regulatoria (etiquetas, indicaciones, efectos adversos, etc.) que requiere la preparación de la NDA. Sólo 2 de cada 3 moléculas aprueban esta fase final.
Los estudios IIIB se realizan cuando la droga está aprobada, pero la indicación, formulación o dosis ha cambiado. Debido a que estos estudios no permiten detectar o identificar eventos adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o menos, muchas autoridades exigen que la farmacovigilancia continúe en la siguiente etapa: estudios de fase IV.
Estudios clínicos fase IV. Los estudios fase IV (o investigación pos mercadeo) son ensayos con drogas aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que verifiquen una relación costo-beneficio adecuada. Además, son usados para extensión de líneas, para acceder a poblaciones más amplias, cambiar una formulación existente o cambiar la dosis. A veces, se usan para apoyar una aprobación condicional, cuando los organismos regulatorias dan la aprobación de comercialización, pero quieren que la compañía recolecte más datos para comprobar su efectividad o seguridad; también pueden ser usados para evaluar interacciones medicamentosas. Esta etapa, en que el medicamento está en uso generalizado en varios países permite que realmente se puedan apreciar los eventos adversos raros, los derivados de uso prolongado y los factores de riesgo adicionales no conocidos.
Solicitud de medicamento nuevo (NDA). Luego de reunir y analizar todos los datos de las fases I a III, el patrocinador podrá determinar si solicita el NDA. La documentación requerida por parte de la FDA debe explicar por completo las características y propiedades de la droga, los resultados de los ensayos en sus diversas etapas preclínicas y clínicas, farmacocinética, composición, manufactura, procesamiento y especialmente los controles de calidad a la cual es sometida. La revisión de un NDA demora alrededor de 12 meses4. Es enviada a un equipo de revisores que analizan los datos para contestar la pregunta clave: ¿esta droga produce el efecto deseado con una relación riesgo-beneficio adecuada? Los revisores determinan qué estudios son importantes para apoyar la aprobación y pueden auditar los centros de investigación (no sólo en EEUU) para comprobar la veracidad de los datos y el cumplimiento de las GCP. El proceso no termina aquí: la FDA requiere de actualizaciones de seguridad (notificaciones de nuevas reacciones adversas y cambios importantes en la frecuencia o severidad de los efectos ya establecidos) al menos 4 meses después de su postulación como NDA3. Para ciertos casos existe el mecanismo de “fast track” o revisión acelerada. Este nuevo procedimiento surgió, principalmente, a raíz de la carencia de drogas efectivas para algunas enfermedades graves y para asegurar que eventuales terapias para el SIDA u otras enfermedades de alta mortalidad y sin terapia óptima en el momento, recibieran la más alta prioridad en el proceso de revisión en todas sus etapas. Esto permite que medicamentos que impliquen un adelanto significativo en su clase y que estén todavía en etapa de ensayos clínicos puedan ser usados en pacientes sin una alternativa terapéutica satisfactoria. El mejor ejemplo de esto es lo que ocurrió con zidovudina (AZT), estableciendo el récord de ser aprobado en sólo 107 días. Es importante destacar que aunque estos procesos reciben una revisión acelerada, requieren de la misma formalidad en los estudios clínicos y toda su documentación. Sin embargo, la FDA asume aquí un rol más activo, colaborando con el patrocinador en cada etapa del proceso.

DESARROLLO

En el análisis de las etapas anteriores, se puede apreciar que el desarrollo de una molécula toma alrededor de 12-15 años y sólo 1 de cada 5.000 nuevas moléculas llega a ser un medicamento comercializado. Contrario a lo pensado, el tiempo de desarrollo de una nueva droga ha aumentado a través de los años en vez que acortarse. En 1960, el tiempo promedio de desarrollo era de 8,1 años contra los 15,3 años que tomó en 19952. El tiempo prolongado, obviamente, tiene costos asociados y que han ido en aumento. En 1978 el costo total de desarrollo era de $54 millones de dólares; en 1990 era de $231 millones y en 1997 llegó a los US$ 500 millones10. Los controles más rigurosos, por parte de las agencias regulatorias para asegurar que no se repitan las tragedias del pasado, contribuyen a esta escalada. Debido a esto, anualmente sólo 39-51 nuevas entidades moleculares han sido aprobadas y comercializadas en el último tiempo11. Como consecuencia de la complejidad del proceso de desarrollo de una NEM, éste se ha limitado a los países desarrollados como EEUU, que en 1998 generó el 48% de los NEM, o Japón con 17% y Suiza con 10%11. De las 100 drogas patentadas y más prescritas en los EEUU, el 94% fue desarrollada por la industria, comparada con sólo 3% de las universidades/ gobiernos y 3% por individuos2.

EL FUTURO

¿Qué trae el futuro en relación con la investigación y desarrollo de nuevas entidades moleculares? Se espera que en esta primera década del nuevo milenio se cumpla el proyecto CTD (documento técnico común), planificado ya desde hace años y que es un dossier técnico en formato estandarizado para entregar toda la información de una droga nueva. Desarrollado por la compañía patrocinadora, sería entregado con el mismo formato y contenido a las 3 principales agencias reguladoras. Eventualmente podría ser acogido por otras agencias locales, tales como el ISP en Chile. Es difícil acortar los plazos de los ensayos clínicos, pero podría lograrse con colaboración multicéntrica y multinacional para que el número de pacientes requeridos para los ensayos sea logrado en forma más rápida. También podría agilizarse al usar marcadores clínicos como parámetros de respuesta a las drogas. El tiempo requerido para la revisión del NDA, tanto en el FDA como en el EMEA, ha sido acortado con el decreto de ley de 1992, que establece que las compañías patrocinadoras paguen por el servicio de revisión (independiente del veredicto o informe). Con esta nueva ley se han acortado los plazos en 6 meses y, combinado con el nuevo dossier electrónico y el CTD, se hará más expedito aún. En un programa piloto realizado en 1994 la FDA aprobó estas solicitudes electrónicas 11 meses más rápido que las solicitudes hechas en papel. Tal vez, usando este mismo mecanismo de pagos las compañías puedan solicitar revisión de los NDAs por etapas, revisando los datos de cada fase una vez finalizada ésta. La fase IV debe ser obligatoria para todas las moléculas nuevas, debido a la importancia de pesquisar reacciones adversas evidentes sólo con el uso masivo del producto. Localmente, se puede esperar que el ISP otorgue una revisión acelerada a nuevos medicamentos ya revisados y aprobados por alguna de las tres agencias reconocidas, permitiendo acceso más rápido a avances terapéuticos con el respectivo beneficio a la población nacional.
El proceso de investigación y desarrollo sin duda continuará. Básicamente, hoy en día existen tratamientos para la mayoría de las enfermedades agudas. El desafío es mejorar la calidad de vida de las condiciones crónicas, tales como SIDA, cánceres, diabetes, artritis reumatoide y enfermedades cardiovasculares, con terapias específicas que afecten sólo a los órganos blancos y con la menor cantidad de efectos adversos posible. También una meta importante será desarrollar productos de fácil administración y tolerancia para mejorar adherencia (ej: en SIDA). Con el proyecto internacional de desciframiento del genoma humano, es probable que se desarrollen opciones terapéuticas que involucren el manejo individualizado de genes (terapia génica) de acuerdo a la alteración específica. También se habla de trasplantes de tejidos y células para regenerar aquéllos dañados y que podrían, incluso, extender la duración de la vida. La sociedad tendrá que pronunciarse sobre los aspectos éticos y legales de todos estos avances que, si bien son impresionantes, mantienen vigente el gran desafío actual y que es garantizar el acceso a medicamentos esenciales a una gran mayoría de la población mundial que aún no lo tiene.

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